Glukagonliknande peptid-1 (GLP-1)-receptoragonister som semaglutid och tirzepatid är mycket effektiva för att hjälpa människor att gå ner i vikt. Genom att efterlikna verkan av ett hormon som heter GLP-1 och binda till och aktivera GLP-1-receptorn i cellerna, minskar de aptiten och hungerkänslorna, bromsar frisättningen av mat från magen och ökar känslan av fullhet efter att ha ätit.
Det finns dock ett behov av alternativ, säger Elena Murcia, från Structural Bioinformatics and High-Performance Computing Research Group (BIO-HPC) & Eating Disorders Research Unit, Catholic University of Murcia (UCAM), Murcia, Spanien.
Även om effektiviteten av nuvarande GLP-1-agonister har visats, finns det vissa biverkningar förknippade med deras användning – gastrointestinala problem som illamående, kräkningar och mentala förändringar som ångest och irritabilitet. Nya data har också bekräftat att när patienter slutar med behandlingen går de ner i vikt igen.
Dessutom är de flesta GLP-1-agonister peptider – korta kedjor av aminosyror som kan brytas ned av magenzymer – och därför är det för närvarande mer sannolikt att de injiceras snarare än att de tas oralt.
Läkemedel som inte är peptider kan ha färre biverkningar och vara lättare att administrera, m
eftersom de kan ges som piller snarare än som injektioner. Annan nyare forskning har lyft fram två lovande icke-peptidföreningar, TTOAD2 och orforglipron.
Dessa är syntetiska och vi var intresserade av att hitta naturliga alternativ."
Elena Murcia, från Structural Bioinformatics and High-Performance Computing Research Group (BIO-HPC) & Eating Disorders Research Unit, Catholic University of Murcia
Ms Murcia och kollegor använde högpresterande artificiell intelligens (AI)-tekniker för att identifiera icke-peptidiska naturliga föreningar som aktiverar GLP-1-receptorn.
"Vi fokuserade på växtextrakt och andra naturliga föreningar eftersom de kan ha färre biverkningar", säger Murcia.
Virtuell screening användes för att sålla igenom mer än 10,000 föreningar för att identifiera de som band till GLP-1-receptorn.
Därefter användes ytterligare AI-baserade metoder för att titta på hur nära dessa bindningar liknade de som uppstår mellan GLP-1-hormonet och dess receptor. De 100 föreningarna som band mest lika valdes sedan ut för ytterligare visuell analys, för att avgöra om de interagerade med nyckelrester – aminosyror – på receptorn.
Slutligen sammanställdes ett Venn-diagram (en matematisk graf som använder överlappande cirklar) för att identifiera föreningarna med högst potential som GLP1-R-agonister.
Detta resulterade i en kortlista med 65 föreningar, varav två, "Förening A" och "Förening B", band starkt till nyckelresterna på liknande sätt som TTOAD2 och orforglipron.
Förening A och Förening B är härledda från mycket vanliga växter, vars extrakt har förknippats med gynnsamma effekter på människans ämnesomsättning tidigare. Ytterligare detaljer om anläggningarna och föreningarna hålls konfidentiella tills patent beviljas. Man hoppas att båda kan ges i pillerform. De två föreningarna genomgår nu labbtester.
Murcia säger: "Vi är i ett tidigt skede av att utveckla nya GLP-1-agonister härledda från naturliga källor. Om våra AI-baserade beräkningar bekräftas in vitro och sedan i kliniska prövningar, kommer vi att ha andra terapeutiska alternativ för att hantera fetma .
"Datorbaserade studier som vår har viktiga fördelar, såsom minskningar av kostnader och tid, snabb analys av stora datamängder, flexibilitet i experimentell design och förmågan att identifiera och mildra eventuella etiska och säkerhetsrisker innan experiment genomförs i laboratoriet.
"Dessa simuleringar tillåter oss också att dra fördel av AI-resurser för att analysera komplexa problem och på så sätt ge ett värdefullt initialt perspektiv i sökandet efter nya läkemedel."